Это - персональный сайт

Mitochondrial not free-radical theory of aging

Mitochondrial theory of development, aging and carcinogenesis. Formaldehyde. Mitochondrial theory of cancer.

31.08.2010


Mitochondrial theory of development, aging and carcinogenesis was first proposed in 1978 (1) http://aiexandr2010.narod.ru/rol.pdf (It is not free-radical theory of aging). And further discussed by the author in 1985 (2). http://aiexandr2010.narod.ru/part2.html


According to this theory, the degradation of mtDNA is due to slowing replication of mtDNA in connection with limited living space for the reproduction of mitochondria in highly differentiated nondividing cells. Slowing down the replication of mtDNA is due to a growing deficit in the nucleus encoded mitochondrial proteins. This involves the activation of self-adaptation mechanism of the mitochondria through the "denial" of the genes of mtDNA in order to save resources and accelerate the replication of the most important - replicative part of the mtDNA. Thus, the mitochondria is adapting to the shortage of nuclear proteins, that are necessary for the replication of mtDNA, and is supporting replication of mtDNA with aide of mtDNA deletions. This leads to a reduction in ATP production in cells, aging and death.

In the mechanism of adaptation of mitochondria to the lack of nuclear proteins with aide of mtDNA deletions, free radicals, according to the author opinion, do not play a key role. Aging - increasing the proportion of mtDNA deletion in cells – directed, programmed process and not a consequence of the accumulation of random errors. That is, there are random errors, but they are not binding - their absence does not stop the aging process. The presence of free radicals is not a prerequisite for aging. Perhaps, free radicals, like any other mutation factor, only modulate it, bringing its component.

From this point of view, the mitochondria cannot be considered "biological clock" in the sense in which they identified bу D. Harman, - as a source of free radicals.


The reason, that mitochondria - "biological clock", - is that they determine the level of production of ATP in the cell and set the level of bioenergy capacity. In process of sexual reproduction, the main aim of an organism''s development is to achieve the maximum possible power to a certain time of life for the successful implementation of the program of procreation. The nominal power level of the cell is result growth of the population of mitochondria in it and according to that - increasing the nominal level of ATP production.

Increased number of mitochondria in the cell occurs during deceleration of cell division in the process of differentiation and redistribution of its resources from the synthesis of growth and reproduction to the synthesis of special functions. The nominal and maximum power level of the cell is determined by synthetic possibilities of the nucleus. The output nominal power of nucleus should be aligned with the nominal input power of "load". "Load" in this case - the population of mitochondria, its input power - the size of the population of mitochondria - amount of mtDNA.
Until the growth of "load", associated with the growth of the population of mitochondria in the cell, does not exceed the maximum output power of the nucleus, the energy power of the cells increases. When the power of the "load" reaches a maximum output power of the nucleus and trying to exceed it, the energy capacity of the cell stops growing, and then begins to decline. Why? The fact is that from this moment "own" interests of the mitochondria - the desire to reproduce - come into conflict with the limited capacity of the nucleus. Mitochondria - an open system, their further reproduction in a cell without increasing the output nucleus power is only possible with their simultaneous structural disordering, i.e., structural simplification. This structural simplification is achieved by deletions of mtDNA, - we spoke about this above.

Thus, the same process - the growth of the population of mitochondria in the cell - is to achieve maximum cell power (development), and a subsequent decline in its capacity (aging). Hence, there is the direct dependence of the rate of development and the rate of aging. That slows down / speeds up the growth of the population of mitochondria in the cells, - slows down / speeds up the development and aging.

This theory implies - not required any internal or external mutagens for the accumulation deleted mtDNA in the cells (for aging). Deficit of the nuclei encoded mitochondrial proteins, limiting proliferation of mitochondria in nondividing cells, induces deleted mtDNA and is a selective pressure, contributing to an increase in cells over time the proportion of deleted mtDNA. Mutant mtDNA with deletions are multiplied faster than wild-type mtDNA due to shorter length (2).


P.S. Apparently, at a time when the mitochondria and eukariotic cell entered into contract about the joint symbiotic life on the rights of partial autonomy, the eukaryotic cell is infinitely multiplied and divided, and none of them suspected that the benefit of sexual reproduction of eukaryotic cell stops dividing and limiting the living space for the reproduction of the mitochondria. Hence, there is the "conflict". Mitochondria "not agree" to abandon breeding in nondividing cells - such a clause in the contract was not. They "do not understand" why there was a mismatch powers, why the nucleus power has reached its limit, why it is not doubled. They continue to multiply at the expense of function in the hope of change for the better. But the reduction in mitochondrial function leads to a decrease in nuclear power, etc. - a vicious circle.

1. "Role of mitochondrial processes in the development and aging of an organism. Aging and Cancer" Lobachev A.N. Moscow 1978. VINITI 29.06.78, № 2172-78 Dep.(47p.) http://aiexandr2010.narod.ru/rol.pdf
2. "Biogenesis of mitochondria in the differentiation and aging of cells." A.N. Lobachev, Moscow 1985. VINITI 19.09.85, №6756-В85 Dep.(28p.)
http://aiexandr2010.narod.ru/part2.html



Митохондриальная не свободно радикальная теория старения


31.08.2010

Митохондриальная не свободно радикальная теория старения была впервые предложена в 1978 году:" Роль митохондриальных процессов в развитии и старении организма. Старение и рак" Лобачев А.Н. Москва 1978 год. ВИНИТИ 29.06.78, № 2172-78Деп. (47с.), и далее рассматривалась в статье: "Биогенез митохондрий при дифференциации и старении клеток." А.Н. Лобачев Москва 1985. ВИНИТИ 19.09.85, №6756-В85 Деп.(28с.)
http://aiexandr2010.narod.ru/part2.html


Согласно этой теории деградация мтДНК вызвана необходимостью замедления репликации мтДНК в связи с ограниченным жизненным пространством для размножения митохондрий в неделящихся высокодифференцированных клетках. Замедление репликации мтДНК вызывается нарастающим дефицитом кодируемых в ядре митохондриальных белков. Это сопряжено с активированием собственного механизма адаптации митохондрий путем «отказа» от части генов мтДНК с целью экономии ресурсов и ускорения репликации самой важной "детородной" части мтДНК. Таким образом, митохондрии стремятся приспособиться к дефициту необходимых для репликации мтДНК ядерных белков и поддержать репликацию мтДНК на более высоком уровне посредством делеций мтДНК. Доля таких мтДНК постепенно увеличивается. Это ведет к снижению уровня производства АТФ в клетках, старению и смерти.

В механизме адаптации митохондрий к недостатку необходимых для репликации мтДНК ядерных белков посредством делеций мтДНК, свободные радикалы, по мнению автора, не имеют ключевого значения. Старение – увеличение доли делеционных мтДНК в клетках, - направленный запрограммированный процесс, а не следствие накопления случайных ошибок. То есть, случайные ошибки есть, но они не являются обязательными, - их отсутствие не остановит процесс старения. Наличие свободных радикалов не является необходимым условием старения. Свободные радикалы, как и любой другой мутагенный фактор, лишь модулируют его, внося свою составляющую.

С этой точки зрения, митохондрии нельзя считать «биологическими часами», в том смысле, в котором определил их Д. Харман, - в качестве источника свободных радикалов.

«Биологическими часами» митохондрии являются потому, что определяют уровень производства АТФ в клетке, задают уровень ее биоэнергетической мощности. При половом размножении процесс развития организма заключается в достижении максимальной биосинтетической мощности в определенный период жизни для успешной реализации программы продолжения рода. Уровень мощности клетки повышается благодаря росту популяции митохондрий в ней и повышению вследствие этого номинального уровня производства АТФ. Увеличение числа митохондрий в клетке происходит при торможении деления клетки в процессе дифференцировки и перераспределения ее ресурсов с синтеза роста и размножения на синтез выполнения специальных функций. Номинальный и максимальный уровень мощности клетки определяется синтетическими возможностями ядра. Номинальная выходная мощность ядра должна быть согласована с номинальной входной мощностью «нагрузки». «Нагрузка» в данном случае - популяция митохондрий, ее мощность - размер популяции митохондрий. Пока рост «нагрузки» связанный с ростом популяции митохондрий в клетке не превышает предельной выходной мощности ядра, энергетическая мощность клетки растет. Когда мощность «нагрузки» достигает предельной выходной мощности ядра и пытается превысить ее, энергетическая мощность клетки перестает расти, а затем начинает снижаться. Почему? Дело в том, что с этого момента «собственные» интересы митохондрий - стремление размножаться, - приходят в конфликт с ограниченной мощностью ядра. Митохондрии – открытая система, дальнейшее их размножение в клетке без увеличения выходной мощности ядра возможно только с их одновременной структурной разупорядоченностью, то есть структурным упрощением. Это структурное упрощение достигается путем делеций мтДНК, - об этом уже был разговор в предыдущем комментарии.

Таким образом, один и тот же процесс – рост популяции митохондрий в клетке, - ведет к достижению клеткой ее максимальной энергетической мощности (развитие), и к последующему снижению ее мощности (старение). Отсюда и прямая зависимость скорости развития и скорости старения. То, что замедляет /ускоряет рост популяции митохондрий в клетках, -замедляет/ускоряет развитие и старение организма.

Из этой теории следует, что не требуется никаких внутренних или внешних мутагенов для появления и накопления делеционных мтДНК в неделящихся(медленно делящихся относительно митохондрий) высокодифференцированных клетках. Недостаток кодируемых в ядре митохондриальных белков, ограничивающий репликацию мтДНК, индуцирует появление делеционных мтДНК и служит селективным прессом способствующим увеличению их доли в клетках. Делеционные мтДНК имеют репликационные преимущества перед мтДНК дикого типа благодаря более короткой молекуле и следовательно большему количеству источников инициации репликации приходящихся на единицу ее длины по сравнению с мтДНК дикого типа (2).

P.S. Видимо в то время, когда митохондрии заключали договор с эукариотческой клеткой на совместную симбиотическую (взаимовыгодную) жизнь на правах частичной автономии, эукариотическая клетка размножалась и делилась бесконечно и никто из них не подозревал, что в угоду полового размножения эукариотическая клетка перестанет делиться и ограничит жизненное пространство для размножения митохондрий. Отсюда «конфликт». Митохондрии «не согласны» отказаться от размножения в неделящейся клетке – такого пункта в договоре не было. Они «не понимают», почему мощность ядра достигла своего предела, почему она не удваивается. Они продолжают размножаться ценой потери функции. Но снижение функции митохондрий приводит к уменьшению мощности ядра и т.д. - образуется порочный круг.